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Tema de Capa - Desafios na Investigação dos Tumores Hipofisários - Luís Miguel Cardoso

Tema de Capa
Ed.
Abril 2024

Desafios na Investigação dos Tumores Hipofisários

Os tumores hipofisários continuam a representar um desafio para a comunidade médica e científica, tanto em termos de patogénese, quanto de diagnóstico e tratamento. Outro desafio importante é a compreensão da biologia destes tumores. Pese embora os avanços na área da genómica e da biologia molecular e celular terem proporcionado, nas últimas décadas, um maior conhecimento sobre a patogénese destes tumores, há ainda muito para ser explorado. Só com um conhecimento abrangente e detalhado sobre os mecanismos moleculares causadores da iniciação e progressão destes tumores será possível desenvolver novas estratégias de diagnóstico e tratamento. No entanto, identificam-se diversos desafios na investigação destes tumores, entre os quais a própria classificação tumoral, mas também a escassez de amostras biológicas humanas, a falta de modelos de investigação adequados e a intrínseca heterogeneidade do comportamento tumoral.

 A classificação histológica da Organização Mundial de Saúde (OMS) é disto mesmo um exemplo, com a controvérsia sobre a terminologia de tumor neuroendócrino versus adenoma hipofisário. Com os primeiros a argumentarem que, alguns tumores hipofisários apresentam um comportamento agressivo, e (raramente) potencialmente maligno, é melhor refletido no termo tumor, que no termo adenoma. Enquanto que os segundos, advogam que o termo “tumor” acarreta uma carga de doença desnecessária, dado que o potencial maligno é muito baixo (<0,1-0,2%). Na verdade, considerando a prevalência dos tumores hipofisários na população geral de ~10-15% e destes, apenas 1/1 000 é clinicamente relevante, ou seja, a grande maioria dos tumores segue um curso benigno e indolente. A esta controvérsia acresce não ser consensualmente aceite que os tumores hipofisários pertencçam à linham neuroendócrina. Não obstante, a terminologia adotada pela OMS é a de tumores neuroendócrinos hipofisários subclassificados de acordo linhagem PIT1, TPIT, SF1 ou sem linhagem distinta, graças aos avanços do conhecimento da biologia tumoral dos últimos anos.

O acesso a amostras de tumores é crucial para a investigação, mas não é uma tarefa fácil. Frequentemente os tumores são de pequena dimensão e as amostras conservadas em parafina não são adequadas para determinados estudos moleculares, enquanto que as amostras frescas obviam as limitações de qualidade, mas a sua colheita não é realizada por rotina. A implementação de biobancos e a colaboração entre centros aumentará o acesso a mais amostras e de melhor qualidade, permitindo realizar estudos moleculares mais detalhados.

A falta de modelos de investigação apropriados é outro grande desafio. Não existem linhas celulares humanas, nem modelos animais e é necessário recorrer a linhas de roedores, por exemplo MMQ (para tumores lactotrofos), GH3 (tumores somatotrofos) ou AtT-20 (para tumores corticotrofos) para tumores funcionantes. Assim, os modelos in vitro disponíveis para tumores hipofisários não são capazes de refletir a complexidade da doença em humanos, o que dificulta a translação dos resultados de investigação básica para a prática clínica. Novos modelos de investigação, como organoides e modelos animais geneticamente modificados, adicionarão um nível superior de complexidade que mais se aproxima da complexidade do ambiente tumoral humano.

Os tumores hipofisários são um grupo muito heterogéneo de neoplasias, com diferentes características clínicas e moleculares, desde pequenos tumores, indolentes e sem progressão dimensional, a tumores agressivos, com rápido crescimento, resistência à terapêutica ou mesmo desenvolvimento de metástases. Esta heterogeneidade torna difícil o desenvolvimento de terapêuticas dirigidas, que sejam eficazes para todo o espectro de doentes. Pese embora, por exemplo, a GH basal ou o nadir na prova com octreótido baixo, sinal hipointenso em T2 na RM, padrão densamente granular e marcada imunofixação para SSTR2 e E-caderina são fatores preditivos, já conhecidos, de boa resposta aos ligandos do recetor da somatostatina. Por outro lado, alguns biomarcadores moleculares vão mostrando, cada vez mais, a sua utilidade. Por exemplo, os tumores somatotrofos com mutações no GNAS apresentam mais secreção hormonal, menor dimensão, menor invasibilidade e melhor resposta à terapêutica médica; os tumores corticotrofos com mutações no USP8 também apresentam mais secreção hormonal, menor dimensão e melhor resposta à terapêutica, mas mais elevada taxa de recidiva; os tumores lactotrofos com mutações no SF3B1 apresentam mais secreção hormonal e pior prognóstico. Outros marcadores, tais como elevado Ki67, elevado índice mitótico, imunofixação da P53, mutações no ATRX e determinados tipos histológicos (por exemplo, tumores somatotrofos/corticotrofos escassamente granulares, tumores lactotrofos densamente granulares [ou escassamente, nos homens] tumores clinicamente silenciosos, tumores PIT1 imaturos, tumores de células de Crooke) parecem associar-se a maior agressividade e estes doentes provavelmente necessitarão de um seguimento ajustado ao seu perfil risco.  

Em resumo, a compreensão detalhada da heterogeneidade molecular dos tumores hipofisários permitirá avançar no conhecimento da sua patogénese, diagnóstico precoce e desenvolvimento de terapêuticas mais eficazes, personalizadas ao perfil biológico do tumor e do doente, melhorando, assim, a qualidade de vida dos doentes com tumores hipofisários.