No Instituto Português de Oncologia de Lisboa (IPO Lisboa), a estreita colaboração entre o Serviço de Endocrinologia e o Grupo de Endocrinologia Molecular, da Unidade de Investigação em Patobiologia Molecular (UIPM), tem gerado ao longo do tempo questões e hipóteses seminais, numa dinâmica recíproca que une a investigação clínica e a investigação básica/translacional, com contributos relevantes para o conhecimento da patobiologia molecular das doenças endócrinas. A equipa de investigação é multidisciplinar, incluindo investigadores básicos, endocrinologistas, estudantes de mestrado e de doutoramento e técnicos de laboratório.
Entre as contribuições científicas mais relevantes da equipa destacam-se:
- Os estudos sobre a estrutura molecular das formas de alto peso molecular da prolactina (big big PRL) em doentes com macroprolactinemia, que demonstraram pela primeira vez que esta era um complexo da prolactina com uma imunoglobulina G.
- O grupo também contribuiu significativamente para o entendimento da predisposição hereditária para as neoplasias da paratiróide e, no âmbito deste projecto, a equipa estabeleceu em 1998, uma colaboração com vários departamentos Portugueses de Endocrinologia para a colheita e diagnóstico genético das neoplasias endócrinas múltiplas de tipo 1 (MEN1) e da síndrome de hiperparatiroidismo e tumores da mandíbula hereditários (HPT-JT). Neste contexto, o grupo participou no consórcio internacional que clonou o gene HRPT2/CDC73, responsável pela síndrome HPT-JT em 2002, e publicou as primeiras seis famílias Portuguesas com mutações no gene MEN1 em 2002. O grupo identificou subsequentemente uma mutação fundadora do gene HRPT2/CDC73 em famílias de etnia Roma Portuguesas. Todos estes estudos contribuíram para melhorar o diagnóstico genético e o manejo clínico de doentes com HPT-JT e MEN1.
- A equipa também tem desenvolvido vários estudos a fim de identificar novos biomarcadores e alvos terapêuticos para os carcinomas agressivos da tiroide, destacando-se uma análise dos perfis de expressão génica global e de mutações que revelou que os carcinomas da tiroide pouco diferenciados e anaplásicos possuem genes desregulados relacionados com o ciclo celular, proliferação e adesão celular, juntamente com mutações nos genes TP53, RAS e CDKIs.
- Nos carcinomas medulares da tiroide esporádicos, os investigadores demonstraram pela primeira vez que mutações somáticas do gene RAS estão presentes em cerca de um terço dos carcinomas medulares, sendo que a ativação dos proto-oncogenes RAS e RET representam eventos genéticos alternativos na tumorigénese.
- Num estudo recente conduzido pela equipa, em carcinomas anaplásicos da tiróide com mutação BRAF p.V600E, tratados com a combinação de inibidores do BRAF e do MEK, os resultados obtidos mostraram pela primeira vez na Europa, uma eficácia significativa desta combinação terapêutica, em comparação com o atual tratamento padrão.
- Na área do cancro da tiroide familiar, a partir de 2005, o grupo de Endocrinologia Molecular desenvolveu um projeto de caracterização dos genes envolvidos nestes casos familiares, tendo reunido uma das maiores séries mundiais, mais de 100 famílias, de doentes com carcinoma da tiroide familiar de origem folicular. Um dos estudos realizados numa família com cancro da tiroide levou, em 2015, à identificação de uma variante patogénica germinal rara, de elevada penetrância, no gene FOXE1, constituindo a primeira evidência do envolvimento do factor de transcrição FOXE1 na predisposição hereditária para o cancro da tiroide. Ainda em 2014, foram dados os primeiros passos na utilização da sequenciação de nova geração (NGS), na sequenciação global do exoma, para identificação de novos genes envolvidos na predisposição para o cancro da tiróide familiar. A utilização desta abordagem levou em 2021 à identificação de um novo gene candidato para a predisposição hereditária do cancro da tiroide – o gene SPRY4. Recentemente, os investigadores desenvolveram um estudo focado nas alterações genéticas germinais, em 48 famílias com cancro da tiroide. A pesquisa, que envolveu a análise por NGS de 94 genes relacionados com a predisposição hereditária para cancro, veio reforçar o papel do gene DICER1 na etiologia do cancro da tiroide familiar e revelou alterações em genes de reparação do DNA, entre os quais se destaca o CHEK2, com potencial utilidade no diagnóstico genético.
Esta sinergia entre a Clínica e o Laboratório também abriu novas linhas de investigação que devem ser exploradas para melhorar a prática clínica em Oncologia, especialmente na identificação de genes envolvidos na predisposição hereditária para cancro e no desenvolvimento de novos biomarcadores e alvos terapêuticos.