COVID-19 e as doenças da tiroide.

INTRODUÇÃO

De acordo com a British Thyroid Association (BTA) o coronavirus responsável pela COVID-19 é um novo vírus e por 
isso não são conhecidos ainda os seus efeitos nas pessoas com doenças da tiroide. Apesar disso, sabe-se que as 
doenças da tiroide em geral não se associam a um maior risco de infeção viral ou a um aumento da sua gravidade.

A tiroide pode ser alvo de várias doenças que podem ou não interferir com a sua principal função de produzir as 
hormonas tiroideias, T3 (tri-iodotironina) e T4 (levotiroxina), que têm importantes ações no funcionamento celular em 
geral. Algumas doenças da tiroide, nomeadamente as de natureza autoimune, podem provocar uma disfunção tiroideia 
(hipotiroidismo ou hipertiroidismo). Pelo contrário outras doenças da tiroide de natureza mais estrutural não provocam em geral disfunção da tiroide mas evoluem com um aumento do volume da tiroide (bócio) e com a presença de nódulos. O bócio multinodular 
é uma entidade muito frequente e que em geral não se faz acompanhar de disfunção tiroideia, exceto quando algum dos nódulos produz hormonas tiroideias em excesso (o chamado nódulo tóxico). Em geral os nódulos da tiroide são benignos e mesmo quando após investigação adequada se chega a um diagnóstico de cancro da tiroide o seu prognóstico é em geral excelente.

A maioria das doenças da tiroide não necessita por isso de uma abordagem urgente.

DISFUNÇÃO TIROIDEIA

A tiroide tem como função principal produzir hormonas tiroideias (T3 e T4) em quantidades adequadas. Quando a tiroide produz hormonas tiroideias em excesso falamos de HIPERTIROIDISMO. Pelo contrário quando a tiroide produz poucas hormonas tiroideias falamos de HIPOTIROIDISMO. Em geral estas alterações da função tiroideia são provocadas por doenças da tiroide (ditas primárias). Mais raramente poderá ocorrer disfunção da tiroide provocada por doenças da região hipotálamo-hipofisária (ditas secundárias ou terciárias).

Em geral o hipotiroidismo é pouco sintomático e só nas formas graves raramente observadas encontramos uma sintomatologia sugestiva de hipotiroidismo. No caso do hipertiroidismo os sintomas são mais frequentemente observados.
No quadro abaixo são enumerados os principais sintomas e sinais do hipertiroidismo e do hipotiroidismo.

 

HIPOTIROIDISMO	HIPERTIROIDISMO
Cansaço	Cansaço
Lentidão psíquica e motora	Irritabilidade
Intolerância ao frio	Intolerância ao calor
Hiposudorese (transpiração diminuída)	Hipersudorese (transpiração exagerada)
Aumento ligeiro de peso	Emagrecimento
Obstipação	Aumento do nº de dejeções diárias
Pele seca, grossa e fria	Aumento do apetite
Rouquidão	Dispneia de esforço
Diminuição da audição	Palpitações
Bradicardia	Taquicardia
Edemas peri-orbitários /palpebrais	Tremor digital

HIPOTIROIDISMO PREVIAMENTE DIAGNOSTICADO

Se tem um diagnóstico de hipotiroidismo por doença primária da tiroide e faz medicação crónica com hormona tiroideia (nome genérico: levotiroxina ou T4) deverá manter a sua medicação habitual na mesma dose sem interrupções e até ser possível ter nova consulta.

De acordo com a British Thyroid Association (BTA) o tratamento com a levotiroxina para o hipotiroidismo não é uma terapêutica imunomoduladora (não altera ou enfraquece o sistema imunológico) e por isso não aumenta o risco de infeção ou a gravidade da mesma.

Se apresentar sintomas novos e evidentes de hipotiroidismo (falta de hormonas tiroideias) ou de hipertiroidismo (excesso de hormonas tiroideias) que poderão sugerir uma dose insuficiente ou excessiva de hormona tiroideia, respetivamente, poderá ser necessário contactar o seu médico para repetição de análises e ajuste da dose da sua medicação.

Se entretanto realizou análises para acertar a dose diária da hormona tiroideia e ainda não foi possível contactar o seu médico deverá em primeiro lugar verificar como está o seu valor da TSH (hormona hipofisária estimulante da tiroide). A TSH poderá estar normal (de acordo com valores de referência apresentados na folha de análises) ou ainda aumentada ou diminuída.

Se a TSH estiver normal (em geral de 0.4 a 4.0 µUI/mL ou mUI/L) a sua dose de hormona tiroideia é adequada e deverá manter a mesma dose. Não será urgente contactar o seu médico.

Se a TSH estiver aumentada (> 4.0 mUI/L) poderá haver necessidade de aumentar a dose da levotiroxina.

• Neste caso e antes de tomar qualquer decisão deverá olhar para os valores da hormona T4 (levotiroxina), que pode ser doseada de duas formas (T4 total ou T4 livre).
• Se os valores de T4 total ou T4 livre forem normais (dentro do intervalo de referência dado pelo laboratório) não há urgência em aumentar a dose da hormona tiroideia e poderá aguardar por uma consulta a realizar quando tal for possível e com segurança.
• Se a TSH estiver aumentada não será de esperar encontrar valores da T4 total ou T4 livre aumentados. Se os valores da T4 total ou T4 livre estiverem apenas discretamente aumentados poderá dever-se apenas ao facto de ter tomado o comprimido de hormona tiroideia em jejum, antes da colheita de sangue no dia das análises. De qualquer modo seria mais adequado repetir análises (TSH, T4 livre e T3 livre) para uma melhor caracterização dessas alterações. Se não houver sintomas de hipertiroidismo (excesso de hormona tiroideia em circulação) deverá tentar contactar o seu médico assim que tal for possível e houver segurança para realização de novas análises. Se apresentar sintomas sugestivos de hipertiroidismo deverá procurar a ajuda de um especialista.
• Se os valores da T4 total ou T4 livre estiverem diminuídos deverá aumentar a dose da hormona tiroideia. Neste caso deverá tentar contactar o seu médico para ajustar a dose da hormona tiroideia.

Se a TSH estiver diminuída (< 0.4 mUI/L) poderá haver necessidade de diminuir a dose da levotiroxina.

• Neste caso e antes de tomar qualquer decisão deverá olhar para os valores da hormona tiroxina ou T4, que pode ser doseada de duas formas (T4 total ou T4 livre).
• Se os valores de T4 total ou T4 livre forem normais (dentro do intervalo de referência dado pelo laboratório) não há habitualmente urgência em corrigir a dose da hormona tiroideia e poderá aguardar por uma consulta a realizar quando possível e com segurança. No entanto se o valor da TSH for inferior a 0.1 e tiver idade avançada, doença cardiovascular ou sintomas que sugiram hipertiroidismo deverá tentar contactar o seu médico para reduzir a dose de hormona tiroideia.
• Se os valores da T4 total ou T4 livre estiverem aumentados deverá contactar com alguma brevidade o seu médico para diminuir a dose da hormona tiroideia.
• Se a TSH estiver diminuída não será de esperar encontrar valores da T4 total ou T4 livre diminuídos. Se tal acontecer, a causa do seu hipotiroidismo não estará relacionada com uma doença primária da tiroide ou ocorreu algum erro nas análises. Neste caso necessitará do apoio do seu médico.

Se quando realizou análises também foram feitas análises denominadas “anticorpos anti-tiroideus” (anticorpos anti-tireoglobulina e/ou anti-peroxidase tiroideia) e estas se encontram aumentadas (positivas) não deverá tomar qualquer atitude só com base no valor da análise. A sua positividade apenas sugere a natureza autoimune da doença responsável pelo hipotiroidismo. Deverá aguardar pela sua próxima consulta médica para lhe ser melhor explicado o valor da mesma.

Se se trata de uma doente grávida não deverá deixar de cumprir as recomendações dadas pelo seu médico sobre a dose diária da medicação assim como sobre o calendário de análises e das consultas. Se não conseguir contactar o seu médico deverá procurar ajuda junto de outro médico e informar o seu obstetra.

HIPERTIROIDISMO PREVIAMENTE DIAGNOSTICADO

Se tem um diagnóstico de hipertiroidismo por doença primária da tiroide e faz atualmente medicação com um fármaco antitiroideu nunca o deverá interromper sem indicação médica exceto se desenvolver sintomas de infeção (febre, dor de garganta, aftas ou outra sintomatologia gripal) durante o tratamento, que possam sugerir a presença de agranulocitose (redução de um tipo especifico de glóbulos brancos ou leucócitos e em que se incluem os neutrófilos, basófilos e eosinófilos), um efeito secundário grave e muito raro deste tipo de medicamentos. Deverá contactar imediatamente o seu médico para fazer um hemograma. Considera-se a existência de neutropenia se o número absoluto de neutrófilos no sangue for inferior a 1500/µL. A agranulocitose é confirmada se o número absoluto de neutrófilos no sangue for inferior a 500/µL. Se não se confirmar a agranulocitose deverá retomar de imediato a medicação. No contexto epidemiológico atual essa sintomatologia pode confundir-se com a da COVID-19 e poderá, tendo em conta as indicações da DGS, obrigar a um teste diagnóstico. De acordo com as Sociedades de Endocrinologia e Tiroide britânicas os doentes infetados com COVID-19 podem continuar a tomar os antitiroideus desde que não desenvolvam uma neutropenia moderada ou severa (número absoluto de neutrófilos inferior a 1000/µL e a 500/µL, respectivamente). De notar que a linfopenia poderá estar frequentemente presente na infeção COVID-19 e não é uma indicação para parar os antitiroideus.

O não cumprimento das regras de tratamento com os fármacos antitiroideus (toma irregular ou mesmo interrupção da medicação sem indicação médica) pode provocar agravamento do hipertiroidismo. O mau controlo do hipertiroidismo não aumenta o risco de infeção viral mas pode aumentar o risco de complicações da doença (tempestade tiroideia) se tiver uma infeção.

Se faz atualmente medicação com um fármaco antitiroideu deverá primeiro verificar qual o nome do medicamento que está a tomar. Existem no mercado português dois medicamentos com indicação para o tratamento do hipertiroidismo e que atuam por interferência com a síntese das hormonas tiroideias conduzindo assim a uma diminuição dos níveis circulantes das hormonas tiroideias:

O METIBASOL cujo nome genérico é “TIAMAZOL” é vendido sob a forma de comprimidos de 5 mg.

O PROPYCIL cujo nome genérico é “PROPRILTIOURACILO” é vendido sob a forma de comprimidos de 50 mg.

Habitualmente o TIAMAZOL é o fármaco antitiroideu de 1ª linha por ter menor risco de hepatotoxicidade grave e maior comodidade posológica. O PROPILTIOURACILO só deverá ser preferido ao TIAMAZOL na pré-concepção e no 1º trimestre da gravidez por ter menor risco de teratogénese. Durante a lactação podem ser usados o TIAMAZOL e o PROPILTIOURACILO. Ambos os fármacos podem ter como efeito secundário grave a agranulocitose ainda que muito raramente (0.2-0.5% dos doentes).

De acordo com a British Thyroid Association (BTA) o tratamento com Tiamazol ou Propiltiouracilo para o hipertiroidismo não são terapêuticas imunomoduladoras (não alteram ou enfraquecem o sistema imunológico) e por isso não aumentam o risco de infeção ou a gravidade da mesma.

Independentemente da dose do medicamento que faz atualmente se tem tido um acompanhamento regular (consulta médica nos últimos 3 meses) e fez análises da tiroide recentemente (análises realizadas nos últimos 3 meses e já vistas pelo seu médico) e não apresenta sintomas de hipertiroidismo ou hipotiroidismo (ver quadro de sintomas e sinais da disfunção tiroideia) ou outras patologias graves associadas poderá não ser urgente recorrer à consulta do seu médico. Poderá aguardar por melhores condições de segurança para efetuar a consulta. Se se trata de um doente idoso ou com várias patologias, nomeadamente do foro cardiovascular poderá ser prudente contactar o seu médico se não conseguiu marcar consulta na data estabelecida.

Se entretanto realizou análises para acertar a dose diária do fármaco antitiroideu (METIBASOL ou PROPYCIL) e ainda não foi possível contactar o seu médico deverá em primeiro lugar verificar como está o seu valor da TSH (hormona hipofisária estimulante da tiroide). A TSH poderá estar normal (de acordo com valores de referência apresentados na folha de análises) ou ainda aumentada ou diminuída.

Se a TSH estiver normal (em geral de 0.4 a 4.0 µUI/mL ou mUI/L) a sua dose do fármaco antitiroideu não necessita de uma correção urgente. Deverá manter a mesma dose até ser possível contactar o seu médico em segurança.

Se a TSH estiver aumentada (> 4.0 mUI/L) poderá haver necessidade de diminuir a sua dose diária de antitiroideus. A dimensão da diminuição da dose diária vai depender dos valores da T3 (total ou livre) e da T4 (total ou livre). Poderá ser prudente contactar o seu médico.

Se a TSH estiver diminuída (<0.4 mUI/L) poderá haver necessidade de aumentar a sua dose diária de antitiroideus. A dimensão do aumento da dose diária vai depender dos valores da T3 (total ou livre) e da T4 (total ou livre). Poderá ser prudente contactar o seu médico.

Se houver dificuldades no seu seguimento regular e na realização de análises de controlo da doença o seu médico poderá vir a propor-lhe um tratamento diferente, do tipo bloqueio-substituição, que permite espaçar mais as consultas. Em anexo apresenta-se algoritmo proposto pela Sociedade de Endocrinologia Britânica (“Management of thyrotoxicosis during COVID-19” em https://www.endocrinology.org/clinical-practice/covid-19-resources-for-managing-endocrine-conditions).

Se quando realizou análises também foi feita uma análise denominada “TRAb” (pesquisa de anticorpos anti-recetor da TSH) e esta se encontra aumentada (positiva) não deverá tomar qualquer atitude só com base no valor da análise. A sua positividade apenas indica que ainda há atividade de doença responsável pelo hipertiroidismo (Doença de Graves). Deverá aguardar pela sua próxima consulta médica para lhe ser melhor explicado o valor da mesma.

Se quando realizou análises também foram feitas análises denominadas “anticorpos anti-tiroideus” (anticorpos anti-tireoglobulina e/ou anti-peroxidase tiroideia) e estas se encontram aumentadas (positivas) não deverá tomar qualquer atitude só com base no valor da análise. A sua positividade apenas sugere a natureza autoimune da doença responsável pelo hipertiroidismo. Deverá aguardar pela sua próxima consulta médica para lhe ser melhor explicado o valor da mesma.

Se se trata de uma doente grávida não deverá deixar de cumprir as recomendações dadas pelo seu médico sobre a dose diária da medicação assim como sobre o calendário de análises e das consultas. Se não conseguir contactar o seu médico deverá procurar ajuda junto de outro médico e informar o seu obstetra.

Se lhe foi proposto cirurgia ou tratamento com Iodo radioativo para o seu hipertiroidismo, provavelmente o seu tratamento será adiado por não ser urgente. Deverá aguardar que lhe seja proposta nova data assim que tal tratamento seja possível.

Se foi submetido previamente a tratamento cirúrgico ou com iodo radioativo do seu hipertiroidismo não tem por isso um risco acrescido de infeções virais. Deverá no entanto ter em conta que estes tratamentos podem conduzir a hipotiroidismo. Se já faz tratamento de substituição com levotiroxina deverá ter em conta também as recomendações anteriores sobre o hipotiroidismo previamente diagnosticado.

Se fez muito recentemente tratamento com Iodo Radioativo e não foi avaliado pelo seu médico cerca de 1 mês após o tratamento deverá tentar contactar o mais breve possível o seu médico ou o centro onde fez o tratamento.

ALTERAÇÕES ANALÍTICAS DA TIROIDE

Se tem um diagnóstico prévio de bócio multinodular, não tratado com hormona tiroideia (levotiroxina) ou fármacos antitiroideus (tiamazol ou propiltiouracilo) e faz periodicamente análises da tiroide e ainda não conseguiu mostrar as últimas análises ao seu médico deverá seguir as recomendações abaixo assinaladas.

Se tem um diagnóstico prévio de hipotiroidismo ou hipertiroidismo e fez analises recentes que ainda não mostrou ao seu médico deverá consultar as seções anterior sobre hipotiroidismo e hipertiroidismo para saber como proceder.

Se não tinha conhecimento prévio de doença da tiroide e realizou análises dirigidas `a tiroide, que ainda não teve oportunidade de mostrar ao seu médico, deverá seguir as recomendações abaixo assinaladas.

Deverá consultar os valores normais para as análises efetuadas e verificar se os seus valores são de facto normais.

Se todos os valores das análises são normais não é urgente procurar o seu médico e poderá aguardar até que seja possível e seguro ter uma consulta.

Poderá ter realizado análises para avaliar a função tiroideia e que podem incluir o doseamento da TSH, T4 (total ou livre) e T3 (total ou livre). Se a TSH está dentro dos valores normais (em geral de 0.4 a 4.0 µUI/mL ou mUI/L) a sua tiroide funciona normalmente, desde que não haja patologia hipotálamo-hipofisária, e não é urgente mostrar estas análises ao seu médico.

Se foi feita a pesquisa de anticorpos anti-peroxidase tiroideia, anti-tireoglobulina ou anti-receptor da TSH (TRAb) e se algum destes anticorpos antitiroideus for positivo não é urgente mostrar estas análises ao seu médico. A presença de anticorpos anti-peroxidase tiroideia e/ou anti-tireoglobulina apenas indica que tem uma doença autoimune da tiroide e nada diz sobre a sua gravidade. A presença de TRAb positivo sugere a presença de Doença de Graves.

Se está gravida e apresenta uma TSH diminuída de acordo com os valores de referência para a população não grávida (0.4-4.0 mUI/L) deverá ter em conta que os valores da TSH na mulher grávida são diferentes, particularmente no 1º trimestre da gestação, altura em que é comum encontrar valores de TSH mais baixos. Se está grávida e tem valor de TSH aumentado de acordo com os valores de referência do laboratório deverá tentar contactar o seu médico.

Se está grávida e lhe foram pedidos os doseamentos de T3 total e T4 total deverá ter em conta que os valores máximos do normal destas hormonas são mais elevados durante a gestação. Deverá multiplicar por 1.5 os valores máximos de referência dados pelo laboratório para saber os seus valores máximos de normalidade.

CANCRO DA TIROIDE E COVID-19

De acordo com várias Sociedades Médicas as cirurgias programadas por cancro da tiroide não deverão, dentro das condições possíveis, ser adiadas.

Por outro lado em doentes com indicação para tratamento com Iodo Radioativo o mesmo poderá vir a ser adiado. Apesar do tratamento em si não aumentar o risco de infeção as medidas de proteção indicadas após o tratamento poderão complicar os cuidados a prestar aos doentes que imediatamente após o tratamento ficarem infetados por COVID-19. Na maioria dos casos a terapêutica com Iodo Radioativo não é urgente e poderá ser adiada com segurança.

De acordo com várias Sociedades Médicas os doentes que receberam tratamento prévio para o cancro da tiroide, incluindo terapêutica cirúrgica, com ou sem tratamento posterior com Iodo radioativo (terapêutica ablativa ou curativa) não são considerados como grupo de risco aumentado para a infeção por COVID-19.

Se teve cancro da tiroide e lhe foi retirado cirurgicamente a tiroide, necessita de tratamento crónico de substituição com hormona tiroideia. Em alguns casos o tratamento com hormona tiroideia visa não só a substituição da hormona em falta mas também a diminuição dos valores da TSH (dita terapêutica supressiva da TSH).

Na mulher grávida que teve cancro da tiroide e faz tratamento com hormona tiroideia o valor alvo da TSH (supressão ou normal) é o mesmo da pré-concepção. No entanto poderá necessitar de fazer análises mais regularmente. Deverá contactar o seu medico assim que possível.

Os doentes que receberam tratamento prévio para o cancro da tiroide, incluindo terapêutica cirúrgica, com ou sem tratamento posterior com Iodo radioativo, deverão manter o tratamento de substituição com levotiroxina nas doses recomendadas pelos seus médicos. O mesmo se aplica aos doentes sob tratamento com doses da levotiroxina supressivas da TSH (tendo como alvo valores da TSH <0.1 mUI/L) que devem manter a mesma dose de levotiroxina. Doses supressivas da hormona tiroideia não aumentam o risco de infeção COVID-19.

Se tinha uma consulta de seguimento programada e que não foi possível realizar deverá tentar contatar o seu médico para saber o que fazer. Deverá manter o seu tratamento com hormona tiroideia e na mesma dose até que seja possível ter uma consulta em segurança. Na grande maioria dos casos o cancro da tiroide tem um excelente prognóstico e não fará diferença adiar a consulta por alguns meses.

Os doentes sob tratamento com inibidores da tirosina-cinase (tais como o Levatinib ou o Sorafenid) ou sob quimioterapia têm um risco acrescido de apresentarem formas mais graves de COVID-19. Deverá ser considerado nestes doentes o isolamento voluntário.

Os doentes submetidos previamente a radioterapia externa da região do pescoço podem ter mais risco de desenvolverem formas graves de COVID-19 e deverão por isso considerar o seu isolamento voluntário.

DOENÇA AUTOIMUNE DA TIROIDE E COVID 19

Muitas das doenças da tiroide têm uma etiologia autoimune. Entre as doenças autoimunes da tiroide incluem-se a TIROIDITE CRÓNICA AUTOIMUNE (ou de Hashimoto) e a DOENÇA DE GRAVES.

A Tiroidite Crónica Autoimune é a principal causa de hipotiroidismo em Portugal. A Doença de Graves caracteriza-se pela presença de uma substância anormal em circulação denominada TRAb (anticorpo anti-receptor da TSH) que por ter a capacidade de hiperestimular a tiroide pode provocar um hipertiroidismo. Nesta doença também pode haver atingimento ocular (exoftalmia e outras alterações).

Os doentes com doença autoimune da tiroide não estão imunocomprometidos. A parte do sistema imunológico que é responsável pelas doenças autoimunes da tiroide não é a mesma que é responsável pela defesa contra as infeções virais, tal como a por COVID-19.

No caso particular de pessoas com Doença de Graves e atingimento ocular e que se encontrem a fazer corticoterapia ou outros fármacos imunossupressores para a patologia ocular, há maior risco de formas graves de COVID-19. Nestas circunstâncias os doentes deverão sujeitar-se a isolamento voluntário ou interromper transitoriamente a medicação se for essa a indicação do seu médico.

DOENÇAS DA TIROIDE NA GRAVIDEZ

Se está grávida e tem uma disfunção tiroideia (hipertiroidismo ou hipotiroidismo) previamente diagnosticada deverá consultar as recomendações a propósito da disfunção tiroideia prévia.

Se realizou análises dirigidas à tiroide e não tinha conhecimento prévio de doença deverá ter em conta que as análises da função tiroideia podem ter valores de referência da normalidade diferentes na gravidez. A este propósito deverá consultar a seção de alterações analíticas da tiroide.

Na mulher grávida com o diagnóstico de nódulos da tiroide ou de cancro da tiroide deverão ser seguidas as recomendações gerais referidas nas seções sobre nódulos da tiroide e cancro da tiroide.

FONTES DE INFORMAÇÃO

Estas recomendações foram elaboradas pelo Grupo de Estudo da Tiroide e a sua redação foi coordenada por Luís Raposo. Foram consideradas várias fontes de informação incluindo várias Sociedades Científicas da área da Endocrinologia e da Tiroidologia, com destaque para a Society for Endocrinology (Sociedade Britânica de Endocrinologia), a British Thyroid Association (Sociedade Britânica da Tiroide) e a British Thyroid Foundation (Fundação Britânica da Tiroide).

Sites Sugeridos

British Thyroid Association (BTA)
https://www.british-thyroid-association.org/current-bta-guidelines-and-statements

British Thyroid Foundation (BTF)
https://www.btf-thyroid.org/news/thyroid-disease-and-coronavirus-covid-19

Society for Endocrinology (Sociedade Britânica de Endocrinologia)
https://www.endocrinology.org/clinical-practice/covid-19-resources-for-managing-endocrine-conditions

European Thyroid Association (ETA)
https://www.eurothyroid.com

European Society of Endocrinology (ESE)
https://www.ese-hormones.org

American Thyroid Association (ATA)
https://www.thyroid.org/
https://www.liebertpub.com/doi/pdfplus/10.1089/thy.2016.0457 (2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum)

American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)
https://www.aace.com

Endocrine Society (Sociedade Americana de Endocrinologia)
https://www.endocrine.org

Unbound medicine
https://relief.unboundmedicine.com/relief/index/Coronavirus-Guidelines/All_Topics

 

Anexos

Algorithm for management of thyrotoxicosis in resource limited setting (Society for Endocrinology)